脂肪肝已经成为体检中最为常见的身体异常的信号，而脂肪肝不受控制就可能发展成为NASH（非酒精性脂肪肝炎），肝纤维化，肝硬化直至肝癌。NASH在过去几十年间都面临着无药可治。

而在昨天，美股公司Madrigal Pharmaceuticals宣布旗下THR-β激动剂Resmetirom治疗NASH的3期试验成功，NASH领域有药了。


(资料图片)

公司3期临床数据显示，采用金标准肝穿刺验证，给药52周，Resmetirom达到了NASH缓解和纤维化改善的双重终点。消息传出，Madrigal股价大涨超过260%。

此外，该靶点全球进度第二的VIKING股价也大涨超过73%。

Resmetirom临床结果显示，一次用药获得两个关键症状改善

Resmetirom临床入组超950人，从主要终点来看，NASH缓解：Resmetirom100mg组（30%）、80mg组（26%）、安慰剂（10%），p<0.0001。纤维化改善：Resmetirom100mg组（26%）、80mg组（24%）、安慰剂（14%），p<0.0001。次要终点为24周低密度脂蛋白胆固醇下降百分比(80mgvs.100mgvs.安慰剂=-12%vs.-16%vs.1%，p<0.0001)，均相比安慰剂具备显著性。

该项临床已达到FDA提出的两个肝脏组织学改善终点，Madrigal拟提交新药申请，寻求加速批准。华尔街见闻·见智研究认为，这意味着THR-β靶点能够达到一次用药，获得两个NASH中关键症状改善的重大作用，包括降低炎症，改善肝纤维化，这超越了市场预期。

此外，入组患者在第52周肝活检后继续接受治疗，持续54个月，积累肝脏临床结局事件，包括组织学转化为肝硬化和肝失代偿事件。

NASH是全世界都在突破的重大适应症

NASH在普通人看来可能比较陌生，但是说到脂肪肝大家就不会陌生了。

一般我们说的脂肪肝指的是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中最轻的形态，即为肝脏的单纯性脂肪变性(无炎症脂肪沉积)，此种形态下，肝脏细胞与脂肪细胞和平共处。而NASH（非酒精性脂肪性肝炎）则是NAFLD（非酒精性脂肪肝病）中的严重类型，被定义为5%以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或者不伴纤维化。

通俗讲，此时的肝脏细胞已经与脂肪细胞势不两立，开始互相攻击，脂肪产生大量毒性代谢产物被肝细胞攻击，而肝细胞在攻击过程中又会产生大量炎症因子，刺激新的炎症和损伤，杀敌一千自损八百，而肝细胞也会在这个过程中循序性凋亡。

但真正麻烦的还在后面，肝细胞是可以再生的，但是在反复的炎症反应修复中肝细胞再生变得紊乱和无序，伴随着大量无用的纤维结缔组织，久而久之，肝脏就会充盈这些结缔组织，形成纤维化，肝硬化，同时反复的肝细胞新生也大大增加了癌变的风险。

以下这张图就是一个正常肝脏从脂肪肝-NASH-肝纤维化-肝硬化-肝癌的过程。

NAFLD影响全球25%的成年人，15%~25%的NAFLD患者会发展为NASH。NAFLD已经影响到全球25.2%的人口，患病人数近20亿，其中全球成人NASH发病率高达2%-12%。

而中国NAFLD发病率已超过了全球的发病率。根据中国药监局发布的《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则》，我国普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率在10年期间从15%增加到31%以上，在我国发达省份，成人患病率已达到29.2%。中国NASH患病人数呈上升趋势，预计在2022年突破4000万人，2030年将突破5000万人。

NASH合并肝纤维化使患者有发展为肝衰竭、肝癌、需要肝移植和过早死亡的风险，主要治疗方式是改善生活方式减重，后期针对代谢和肝损伤进行对症治疗，对NASH肝纤维化目前没有批准的治疗方法，即无药可治。

巨大的市场潜力吸引力众多厂商投入重金在此领域，但过去10年间临床失败的产品数量庞大，NASH是全球最迫切的临床未满足需求之一，市场空间巨大。同时，见智研究认为，NASH作为慢性病，需要终身服药，意味着它的市场需求巨大且稳定。

根据弗若斯特沙利文预测，到2025年治疗NASH药物的市场容量将超过100亿美元，其中2016-2025年复合增长率可达20.19%。

国内谁能快速跟上？

NASH的药物研发已经开展了几十年，目前全球有超200个处于活跃状态的NASH新药项目在研，其中有超过100个项目处于临床开发及申报上市阶段，靶点众多。从国内来看，NASH项目同样众多。

从昨日成功的Resmetirom所在THR-β靶点来看，国内唯一进入临床的是歌礼制药的ASC41，公司在5年前开始做这个靶点验证，目前进度位于国内第一，国际第三。

ASC41在10月2期临床首位病人入组，与昨日公布的Resmetirom3期临床终点一致，区别在于临床样本量只有180例。从此前公布的临床数据来看，ASC41健康受试者药物相互作用和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者药代动力学(PK)美国I期临床试验取得良好顶线数据，对LDL-C（坏胆固醇）下降效果较Resmetirom比例更大。

但是目前在国内未有其他厂商申报临床，由于目前国内外NASH临床，均要求均需要52周2期肝穿组织检验数据后才能进入3期临床，这意味着歌礼制药在THR-β靶点上，大约领先国内其他对手2年半时间。

此外，歌礼在NASH上还有2个FASN、FXR靶点单药，和4个复方靶点制剂的管线。而复方制剂的策略，正是由于上文提到的NASH中两个重要症状能否同时改善的原因。

综上：NASH是全球在肝脏领域一直在突破的领域。此次Madrigal的Resmetirom在临床中达到了降低炎症、改善肝纤维化的双终点，大超市场预期，也为THR-β靶点打开了在NASH领域的前景。而国内Biotech们抛弃同质化，选择差异化靶点和适应症，也将逐渐开花结果。

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